癌症放放疗反击是临床药学癌症诊治的非常大的困扰疑难问题，而DNA挤压伤初次回应的特别系统激活，该是癌症受损细胞密室逃脱2放放疗破坏、导致诊治丧失的管理的本质因为。是 调节作用核蛋白性能的注重译成后遮盖，棕榈酰化在DNA挤压伤初次回应中的基本调节作用机制化，先前一直以来都未被充分说明。

不久前，昆明学校附加恶性肿瘤门诊徐波的团队在Oncogene中文核心期刊上发表论文了一篇“ZDHHC20-mediated S-palmitoylation of KAP1/TRIM28 promotes DNA damage repair”的探索句子。本次解析视频出ATM-ZDHHC20-KAP1轴调整DNA神经损伤回话的分子结构规则，查证ZDHHC20可棕榈酰化突显KAP1的C232位点，ATM利用磷过酸ZDHHC20的S339位点激活卡其酶活性氧。为淋巴肿瘤放肺癌晚期化疗增敏寻找上了新款内在靶点。拜谱生态学为该探索供应了棕榈酰化淡化核营养素组学的技术的服务。

实验导致

1、ZDHHC20进行DNA直接损伤表现（DDR）

为了更好地认为DNA受损现象（DDR）中棕榈酰化的房产调节做用系统，对23种ZDHHC血清使用了敲除/过体现（图1A），CCK-8、集落进行、WB加测等实验报告室声明书ZDHHC20在DDR中的使用上限（图1B-1I）。免疫力荧光实验报告室表示，双链裂开现象标志logo物γH2AX重点数据更为明显扩大（图1J-1K），阐述未清理手机双链裂开现象数据更为明显更好地，DNA受损清理手机流程延期。这类结局认为，ZDHHC20或者在DNA受损回话中推动不确定的房产调节做用使用。

图1 ZDHHC20是包括参与性DDR的核心棕榈酰转回酶之首

2、ZDHHC20国家宏观调控对放射线的神经敏理性和DNA神经损伤修整

成了证实ZDHHC20的角色缘由，搭建Zdhhc20敲除鼠模式，齐头并进行整体IR办理，找到敲除鼠的活下来时间间隔重要不低于正常人鼠（图2A-2C）。检测的对IR特别敏感度的结肠上皮，找到敲除鼠的结肠隐窝很明显减短（图2D）。离体搭建ZDHHC20敲除人体组织上皮細胞系（HeLa和U2OS），找到其活下来率重要减低（图2E-2F）。裸鼠异种种植模式显现，在IR办理下，ZDHHC20敲除的HeLa人体组织上皮細胞的生长传送速度重要减低（图2G-2H），肉瘤权重重要少（图2I），γH2AX新增（图2J-2L），彗星尾重要延后（图2M-2N）。进行EJ5和DR的U2OS人体组织上皮細胞系，找到敲低ZDHHC20会重要弱化这不同人体组织上皮細胞系的修补手机效率，表述ZDHHC20有可能进行侵扰NHEJ和HR损害DNA修补手机（图2O）。进而介绍，压制ZDHHC20的表现可在离体和内部增进蔓延特别敏感度性，并且压制DNA断裂的修补手机。

图2 ZDHHC20国家宏观调控对蔓延的皮肤敏理想化和DNA板材损害修补

3、ZDHHC20促使染色的质再造分子KAP1的棕榈酰化

为了确定ZDHHC20的下游靶蛋白，对WT和ZDHHC20敲除的HeLa细胞进行棕榈酰化突显血清组检测，结合Co-IP分析，确定6种可能受ZDHHC20调控的下游靶蛋白。通过文献调研和Co-IP证实，ZDHHC20与染色剂质再造要素KAP1存在互作，且会因离子辐射（IR）而增强（图3B-3F）。免疫荧光显示，ZDHHC20蛋白与KAP1在细胞核中共定位（图3G）。

棕榈酰化淀粉酶质组表达，ZDHHC20敲除后KAP1的棕榈酰化情况更为明显减小（图3H）。ABE有内似的结果体现 ，KAP1可突发棕榈酰化且遭到IR的进一歩引诱（图3I），ZDHHC20敲除后KAP1的棕榈酰化情况减小（图3J）。位点了解体现 ，KAP1的232位半胱氨酸可突发棕榈酰化（图3K），点突然变化以后现其棕榈酰化情况更为明显减小（图3L）。

图3 ZDHHC20有利于KAP1的棕榈酰化

4、ZDHHC20对DDR中KAP1的的功能重要性的

特征提取此前论述报告单，推断棕榈酰化有机会会直接危害磷硝化作用KAP1与固色质的构建。血生殖细胞膜系分级分类隔离检测表达，ZDHHC20敲除和C232S点人类基因变异性血生殖细胞膜系中的p-KAP1在固色质上的市场定位减低（图4A-4B）。以便进步骤验证直接危害KAP1与固色质的构建，运用ChIP-qPCR发觉，C232S点人类基因变异性血生殖细胞膜系中KAP1在靶人类基因启动的子的含有同质性减低（图4C-4D）。敲除和点人类基因变异性都同质性缓和IR引导的固色质变松符号物Sat2和α-sat的展示（图4E-4H），固色质可及性较低（图4I-4J）。ATAC-seq解析表达，DDR这段时间内C232S点人类基因变异性血生殖细胞膜系的开发固色质位置同质性减低（图4K）。由此可见表达，ZDHHC20介导的KAP2棕榈酰化对其固色质重造功用重要性的 再者，ZDHHC20敲除人体细胞中DNA拉伤修复工具淀粉酶BRCA1和53BP1向DNA拉伤位点的募集相关性减轻（图4L-4M），在染色剂质上的手机定位减轻（图4N）。由此而知描述，ZDHHC20就KAP1在DNA拉伤化学反应（DDR）中的功用都是不可或缺的。

图4 ZDHHC20的低下改动了KAP1在DDR中的国家宏观调控功能

5、ZDHHC20介导的KAP1 C232位的棕榈酰化是DNA受损修整所必要的

相比之下较一般肿癌体人体细胞膜，C232S点变动的肿癌体人体细胞膜的DNA受损清理程度可观减少（图5A-5E）。同一敲除ZDHHC20则可祛除两列肿癌体人体细胞膜在DNA清理程度上的不同（图5F-5H）。然而， C232S点变动的肿癌体人体细胞膜的表现出最高的幅射敏感度性（图5I）。裸鼠异种缓和模板展示，C232S点变动的的肿癌衍生速度快可观减慢，肿癌含水量显眼减缓（图5J-5L）。

图5 KAP1 C232S诱发恶性肿瘤神经元的DNA受损处理不足

6、ZDHHC20介导的KAP1棕榈酰化依懒于ATM

有调查声明书ZDHHC20是激酶ATM的磷碱化底物，且339位的丝氨酸会是被ATM磷碱化的位点，需用进每一步来探寻ATM对ZDHHC20介导的棕榈酰化的调空效果。率先，依据Co-IP声明书ZDHHC20可与ATM结合起来（图6A-6C），磷碱化特情人抗体阳性判断声明书ZDHHC20有磷碱化，且IR处里后，磷碱化能力有明显身高（图6D）。 点甲基化ZDHHC20 S339A，发掘其磷碱化含量为正相关较低（图6E），且治理和改善其与KAP1的互作（图6K），下降KAP1的棕榈酰化（图6M）。敲低ATM或确认Ku55933治理和改善ATM催化活性，都能为正相关治理和改善ZDHHC20的磷碱化（图6F-6G），并下降其与KAP1的互作（图6I-J），治理和改善KAP1的棕榈酰化（图6L），p-KAP1与染色法质的根据为正相关削减（图6N）。ATM可特男人地辨认ZDHHC20的SQ基序，该基序在许多鱼类中享有净化单纯性（图6H）。由此可见阐述，DDR时候中ZDHHC20介导的KAP1棕榈酰化依赖感于ATM。

图6 ZDHHC20介导的KAP1棕榈酰化依赖性于ATM

7、ZDHHC20在S339位点的磷酸性反应是DNA受损处理所必须的

只为进1步核验ZDHHC20的 S339位点的磷酸性反应在DDR中的影响，将连有flag的WT和点甲基化S339A ZDHHC20回补到ZDHHC20敲除的HeLa内部中（图7A），显示点甲基化内部的DNA板材损害恢复系统本事相关性变低（图7B-7F）。将点甲基化S339A ZDHHC20回补到U2OS的两大类内部系，显示点甲基化内部的非同源最末端拼接（NHEJ）和同源从组（HR）的恢复系统活力性均变低（图7G-7H）。虽然，点甲基化内部对放射线的太辨别力状态多（图7I）。以此取决于，S339位点的ZDHHC20磷酸性反应在DDR中起着关键点影响。

图7 ZDHHC20 S339A甲基化减弱DNA受伤修复能力并曾加恶性肿瘤神经细胞的蔓延刺激性性

好文章总结ppt

本分析经过受损细胞实验性、DNA敲除小鼠及异种移植后瘤整治，综合棕榈酰化表达语核高蛋白组学等技术设备否认，ZDHHC20 是宏观控制 DNA 破损对答的基本点棕榈酰基转让酶。就上下游机能如何理解，KAP1是ZDHHC20的宏观控制底物，在其 C232 位点采取棕榈酰化表达语，并提升磷酸性反应 KAP1 与染色法质的综合。上中下游宏观控制网络信号与探讨察觉，DNA破损成脂ATM激酶在ZDHHC20的S339位点引发磷酸性反应表达语，该表达语能提升 KAP1 的棕榈酰化技术（图8）。

图8 功用体系图

拜谱个人总结

棕榈酰化是为重要的脂质化修饰语形势，应该会发生在半胱氨酸残基上。棕榈酰化装饰最终要的性能是减弱可行驶蛋清与膜的亲和性，可以调节管控蛋清质的固定与性能。

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借鉴文献资料 Liu Z, Wang H, Han Y, Chen Y, Wang Y, Zhang S, Mo Y, Wang C, Xiao M, Xu B. ZDHHC20-mediated S-palmitoylation of KAP1/TRIM28 promotes DNA damage repair. Oncogene. 2025 Dec;44(46):4533-4548. doi: 10.1038/s41388-025-03604-9. Epub 2025 Oct 18.