自2021Nature首届通讯报道乳酸性反应淡化，乳酸你这个“基础代谢窝囊废”一跃成为了“宝贝小氧分子”，可谓是“三年窗下无人化问，一跃走红天下官网知”。殊莫叹，当作三羧酸嵌套循环（TCA）之间货物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有不同的境况，从一会开始了的“另作我用”，到时至今日表明其最重要的微生命科学功能模块，越来越是在免疫细胞控制钻研范畴。令天，就带你去同食知晓以下衣康酸的“下一世”与“今世”。

01、衣康酸的发觉与发展趋势

衣康酸的挖掘应该产品早于19世记30那个年代（图1）。一会開始关键对于的更重要的有机化学合成视频和化工环保产生奶茶原料被遵守。1840年，英国研究者Gustav Crasso填写了衣康酸是顺乌头酸热分离生理反应的乙酰乙酸，兼具新的分布顺乌头酸（aconitate）的用英语符号先后，将该乙酰乙酸命名为为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的壮大经验了从初期的实业技术应用到再一次定意其微生命科学实验性能的变化。是直到近十几种年，科学实验家们才发现了衣康酸普遍存在于喂母乳期各种哺乳动物巨噬体细胞内，以及一种包括注重免疫系统性调节用性能的分泌副产物。2016年，Michelucci醉鬼具体分析了喂母乳期各种哺乳动物中衣康酸的微怪物生成前提条件。自那之前，许多钻研体现了了衣康酸在免疫系统性反响、分泌和宫颈炎症期间首要环节的注重用，钻研搜索指数将持续飙升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研发时间段表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用呈现学术论文分析

02、衣康酸在多种慢性病理论研究中的广泛应用

是 TCA再循环中的的时候消化吸收物，衣康酸调结消化吸收、天然免疫性力和慢性真菌传染当中的充分影响，为诊治天然免疫性力慢性真菌传染性的症状作为了改用诊治攻略。Lampropoulou抓捕第一次 出现静脉注射输注DMI可增多小鼠缺血性的时候的冠心病占地面积，就此公布了好几篇小作文，简讯了在各项慢性真菌传染性的症状的昆虫3d模式中具备ITA或其药剂学淡化发展物的诊治益处，以及身体毒和急病传染，以消减斑秃、高血糖、黏胶纤维化、心肌复制、I/R挫伤、肥胖型症、骨肘骨关节炎、神经末梢退行性的症状、败血症、胃癌等(表1-2)。此类科研重视了为ITA的行为矫正在不一样的症状视频背景下缓减慢性真菌传染和一些病症的广泛的成长性。与此同时，前段时间的科研表面，在小鼠3d模式中，IRG1人类基因的损坏拉低了良性肿瘤生张并增加了天然免疫性力诊治的功能主治。虽然，此类出现为在临床护理工作环境中探讨面向ITA手机信号的诊治攻略作为了这令信认的学说地基。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸以及衍生产品物在不相同消化道疾病建模 中的进入管理机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸下列不属于在癌病中的帮助

03、衣康酸的生态学合成视频与新陈代谢

衣康酸是TCA反复的往复的正中间物质，由免疫癌细胞抗体力回复遗传基因1（IRG1）数字的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧引发。哺乳期宠物体神经受损癌细胞，首要是骨髓体神经受损癌细胞，引发ITA为免疫癌细胞抗体力不起作用的一步分，并运用它来上下调整感染。在引发ITA的体神经受损癌细胞中，ITA化解的排泄可确认三歩不起作用参与：应先ITA转换成为衣康酰辅酶a，然而衣康酰辅酶a水合为百香果酰辅酶a，然后百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，分别是由虎珀酰辅酶a提炼酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也誉为百香果酰辅酶a裂解酶）催化反应。尽可能甲苯酸就能够进来一些排泄手段，分为TCA反复的往复(图3)，但尚不清ITA化解的排泄能不能够促进感染前三天免疫癌细胞抗体力体神经受损癌细胞的卡路里和菌物提炼供给。

图3：衣康酸的排泄还有类试物和双重性物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在空间形式上，衣康酸也是种包含α,β-不饱和点烯烃的五碳二羧酸，它在空间形式比如于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等同一内部代谢率率物，为其相互竞争性可抑制糖内部代谢率率全过程中重要的酶供给空间形式基础性，关键在于陆续参与内部内部代谢率率重程序语言。衣康酸的酯化双重性物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，常于在体内的和体内的虚拟其动物反应，为了它们的兼备高的膜渗透法性，且与衣康酸动物学功能键是类似的，4-OI可在胞内转为为衣康酸，这为衣康酸的生物医药新产品开发供给了更多的能够，也为对于衣康酸的新療法指出了的方向。

04、衣康酸的效应靶点和效应考核机制

与很多半任何里面分解新陈生殖細胞分解物有差异 ，ITA不操作与动能分解新陈生殖細胞分解或生态学转化成相应的分解新陈生殖細胞分解方法，这体现了它可能主耍自立于里面分解新陈生殖細胞分解更好地发挥其的效果。前往二是年的调查挖掘，喂奶家禽生殖細胞中存在的ITA成为一些数据无线信号碳原子，在融合实际和影向有差异 靶蛋清质的的效果来调准免疫抗体力不起作用(图4)。① ITA能够治理和改善分解新陈生殖細胞分解酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，影响虎珀酸日常积累，变更生殖細胞分解新陈生殖細胞分解。② ITA十分发展态学引发的共价蛋清质质烷基化。KEAP1 E3泛素接触酶的烷基化能够治理和改善KEAP1介导的NRF2化学降解并刺激启动NRF2介导的钝化应激响应不起作用。③ ITA能够治理和改善TET DNA双加氧酶，催进DNA甲基化，调准染色体表明。④产出型ITA成为G蛋清质偶联淀粉酶激酶(GPCR)蛋清质OXGR1的过于兴奋剂，催进Ca2+数据无线信号信号通路。熟知 ITA融合实际对那些蛋清质质的调准，不止对ITA在免疫抗体力调准中的的效果，又很对其内在的的调理利用有着为重要效果。

图4：衣康酸的角色靶点和角色原则

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是在迈克尔加持体现（Michael addition reaction）烷基化装饰有关的氨基酸质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA极其衍化物的用途靶点和用途机制化

05、有趣论文分享到

文献综述一

英文版问题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

简体中文文章标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探索相关内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 血清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

文章二

日文主题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕大标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

调查游戏内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

文献资料三

国外英文微信标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

繁体中文微信标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探索相关内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人心得体会

衣康酸不是直被而言是更首要的矿业商品，历这几年来来研究分析确认衣康酸可在辅乳家禽体内的分解，是三羧酸再循环的更首要衍生物物，具免役自我调节特异性的内源分泌转化物小团伙，若想很受加关注。衣康酸并不饱满二元酸，含有的不饱满双键、羧基和羟基为其提供数据了活波电化学成分，设备构造中的亲电性α,β-不饱满羧酸设备构造对球脂肪酸上的特异性半胱氨酸残基实现烷基化突显（迈克尔减伤症状），此反译后突显被是指“衣康酸突显（itaconation）”，而使不良影响球脂肪酸功能键，自我调节免役回话和分泌转化路径，为很多种发病用量研制开发提供数据新指导思想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医美或然定量分析靶点药物分解组(QMT1000)和卡路里分解靶点药物分解组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物可以说 化学发光法检测工具。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

借鉴论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145