在癌肿免疫性系统控制教育领域，淋疤神经细胞促活基因遗传3（LAG3）作为一个继PD-1、CTLA-4后的第一大免疫性系统检验点，其系统调节管控体制长时悬而未决。传统艺术探讨异常于或缺随时数据信号读数和配体系统的引起争议，不可表明LAG3怎么样去 经由配体联系勾起减缓性系统。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell期刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，根据泛素化修饰语语组学与举重若轻度淀粉酶质组学的的深度合并，首轮制图了LAG3启用的动向修饰语语图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体配合启用LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精确度度泛素化呈现组学技术性，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密结合分析LAG3的短时间泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非分解性泛素化激发LAG3职能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐述了泛素化经过三维空间位阻严重破坏膜综合、宣泄缓和手机信号的氧分子方法。

图2 泛素化以不依赖于蛋白质蛋白质水解的模式调准LAG3实用功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL大家族E3连结酶的双重国籍调节

利用TurboID周围标志球蛋白组学技木（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和压制技能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

植物三维模型与临床上转换实用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共传达高的我们T上皮细胞哀竭因素TOX不错上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为肠癌免役控制中的存在动物标志图案物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本探析探讨能够 泛素化体现组学重设动态信息信息控制开关、球营养物质组学解答E3拼接酶网，设备折射出了LAG3激活码的原子式逻辑性。这科研成果不但为免疫系统性性查检点制度化探析探讨出具了多个学整合资源的技术设备样例，更应该靶向制疗泛素化通道的类药研发建设及患病者层次结构攻略确定了原子式基础知识。未来的，共性泛素化通道的类药建立或进行改造型表面抗原研发建设，有机会强化当前免疫系统性性查检点自然疗法的反映瓶颈期，为精准度恶性肿瘤免疫系统性性制疗植入新功能。

拜谱个人心得体会

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可以参考论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014