去势驱散性前烈腺癌（CRPC）是前烈腺癌现况的终末阶段中，，其最主要带动缘由为雄肾上腺素蛋白激酶（AR）数据数据信息环路再启用。AR数据数据信息调节剂（如恩杂鲁胺）虽能暂且调节CRPC现况，但抗药性率高，早已成为为临床医学治疗方法的本质问题。

2025年10月23日，华中专科大家/山大齐鲁/安徽专科大家合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

科研但是

01.两组学分享解锁ZDHHC2为关键性系数

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化表达组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2可进一步CRPC组织在恩杂鲁胺进行治疗后的存活率

02.ZDHHC2的转录政策调控

用ChIP-Atlas看到FOXA1、AR等可以宏观调整ZDHHC2，ChIP-seq出现FOXA1在ZDHHC2再通电子的占有率同质性变高，而AR无差异性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均同质性减低ZDHHC2的mRNA及蛋白酶情况（图2E-H），过呈现FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需综合TET2方能宏观调整ZDHHC2，且TET2效应不信任其酶活（图2K-L）；且看到FOXA1/CXXC5/TET2分手后复合物用不断增强ZDHHC2再通电子区H3K27ac情况，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC細胞中，ZDHHC2染色体的转录级别调涨

03.ZDHHC2能够 减弱铁死亡者加拜谱生物药性

ZDHHC2敲低的C4-2组织系蛋清组体现，铁生亡主要驱程成分ACSL4明显上浮（图3C），脂质组体现脂质基础代谢失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1除理（ZDHHC2阻止剂）可明显提升CRPC组织系的脂质过氧化反应技术水平、MDA含碳量、脂质ROS，避免组织系保持（图3H-J）；ZDHHC2过表述可拉低据此铁生亡要求，保持线粒身形态（图3K-L）；铁生亡阻止剂（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对灵敏CDX沙盘模型的抑瘤郊果，关系证明铁生亡是恩杂鲁胺成效的主要介导要素。

图3 ZDHHC2依据压制脂质过腐蚀物转换成和铁阵亡，有利于恩杂鲁胺抗药力性

04.ZDHHC2利用USP19可以淡化ACSL4泛素-核蛋白酶体挥发

ZDHHC2仅干扰ACSL4血清级别（不干扰mRNA），泛素-血清酶体缓和剂（MG132）可逆性转ACSL4挥发，而自噬缓和剂（Baf-A1）没效果的，说明其干预根据泛素化挥发（图4A-C）；棕榈酰化血清组需求到4个泛素涉及血清，仅敲低USP19可大大减少ACSL4血清级别（不干扰mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直观彼此的作用（GSTpull-down/PLA验正），用缓和ACSL4的K48位泛素化延长至其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前烈腺癌组建集成ic出现ACSL4与USP19血清级别正涉及，与ZDHHC2负涉及（图4B-G）。

图4 ZDHHC2顺利通过USP19推进ACSL4的泛素-球蛋白酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19可以搭配，搭配区域中为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实践事实发现USP19发生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立界面显示，仅ZDHHC2敲除可偏态缩减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过呈现可不断增强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化核蛋白组及变动实践事实发现，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动体棕榈酰化层次偏态缩减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗改其与ACSL4的依照

ZDHHC2过展现可少USP19与ACSL4的相互之间功能，TTZ1操作或ZDHHC2敲除则加强该功能（图6A-C）；USP19C152S基因突变体与ACSL4通过更强，可重要加强铁死掉、优化恩杂鲁胺铭感性和理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死掉系统激活，事实证明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改版其与ACSL4的主动用，因此根据阻止铁消失来促进会抗药效

07.ZDHHC2克中药制剂TTZ1的效果与可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不在损害到ACSL4层次、铁死忙指数公式及恩杂鲁胺比较敏单纯（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1比较特别敏感/抗药性肺结核组织及恩杂鲁胺抗药性肺结核PDX建模 中，TTZ1可取得医治ACSL4层次、更改密码铁死忙、倒转抗药性肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联合技术实用不损害到小鼠权重、肾脏功能性（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处理后增强CRPC癌细胞的成活

短文总结

本探究根据去势抗性前某腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的耐药肺结核性性性方面，借助两组学实验分析发觉棕榈酰转变酶ZDHHC2是关键性驱动器成分，引发恩杂鲁胺耐药肺结核性性性；探究精英团队联合开发的ZDHHC2特异形可抑药制剂TTZ1可在CRPC受损细胞系和病人来原异种胚胎移植（PDX）建模方法中不可逆转恩杂鲁胺耐药肺结核性性性，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是能克服CRPC耐药肺结核性性性的可作药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失败过表达出，并可抑制铁枯死共识机制图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物可供应成品最火面、能力工作体系最熟透的半胱氨酸突显系统成品，还包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、腐蚀恢复、悬浮巯基，沉淀了多的楼盘技术 ，机械助力一系统好的文章文章发表。对于脂质细胞排泄检验研究方向的深入者，拜谱怪物整合了完美的脂质细胞排泄很好解决方法含盖:MLT4500医学专业mtk芯片量靶点疗法脂质组、PLT5500树种mtk芯片量靶点疗法脂质组、靶点疗法脂质组（2500+）、短链蛋白质堆积酸、悬浮蛋白质堆积酸靶点疗法细胞排泄组或是非靶点疗法脂质组、热烈欢迎询问，协作共研!

关联性文献资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（基准文献综述有误，纠正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）