心肌黏胶纤维素化是之多左心传染性疾病异常情况疗效的要素原因，现没有直观争对成黏胶纤维素肿瘤细胞的动效控制。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不单探求了心肌玻纤化的升级版有这种情况共识机制，还出现了了款已获准药的新功能，为这一个的问题提供了冲破性克服细则。

理论研究然而

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌仟维化中特喜欢的人提升

研究通过S-亚硝基化修饰语核膳食纤维组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高描述于CFs、心肌癌细胞中未在线检测到，拥有层面科学研究对象图片。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，核实NO是淡化特征。这些遇到第一回确切SNO-PKM2是心肌纤维素化的特男人淡化蛋白质，为原则论述定位基本靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏，十分重要纤维棉化具体步骤中偏高

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是重点基本功能位点

利用色谱仪色谱-串连质谱介绍，脱贫攻坚鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO淡化主要位点。功能性查证提示，沉默不语内源性PKM2后，利用把你想展示出来Cys49/326S双变化体（MUT）可已经中医AngII介导的SNO-PKM2增大，并抑制性CFs激发符号物α-SMA把你想展示出来，且不应响基线方式下PKM2的四聚化和酶活力。

图2 PKM2的S-亚硝基化引发在Cys49/326位点

03的功能因素

SNO-PKM2促使PKM2可溶性安装驱动CFs更改密码

框架深入分析出现Cys49和Cys326坐落于PKM2离子液体框架域，突显后随时削减PKM2酶活力性，危害其高活力性四聚体框架（双变动体可可以恢复）。效果上，SNO-PKM2用抑制性PKM2，吸引糖酵解缓慢、磷酸戊糖条件更改密码的代谢率重和程序编写，一同产生线粒体耗氧率削减、ROS身高、膜电势差顺坏，从而统筹推进CFs增值能力及向肌成食物纤维上皮细胞分解。心衰病员心肌策划 中PK酶活力性强势最低供体，核验了一种效果更改。

图3 SNO-PKM2加快心脏，十分重要成植物化学纤维内部向肌成植物化学纤维内部差异性

04、氧分子机能

GSN依赖关系渠道驱动包线粒体无限分裂主义

凭借天然免疫共积累搭配质谱讲解，需求出与PKM2共同用的凝溶胶核蛋白质（GSN）为重点中上游原子核。试验印证，AngII敏感后，PKM2与GSN搭配减少，GSN与推力有关核蛋白质1（DRP1）搭配增进。缘由上，SNO-PKM2凭借减轻PKM2四聚化，发挥GSN，增进DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体装运，引起线粒体过分分列，结果激活码CFs。敲低GSN或阻止CaMKII可抑制该阶段，终结纤维板化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依赖关系性方式方法介导DRP1的线粒体转位

5、人体内证实

PKM2敲除加深合成纤维化，突变的体可援救

创建CFs特情人PKM2因素性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后得知：cKO小鼠左心抽缩/舒张功能表严重破坏（EF、FS降低了，E/E’偏高），心肌肥大、胶原形成明显加入，得知CFs中PKM2缺位减弱食物纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双变异体后，可以达到病理学表型均明显瓦解，而转染纯天然型PKM2不存在视觉效果，时候心肌组建中SNO-PKM2水平方向、线粒体裂变方面恢复功能正常情况下。

图5 SNO-PKM2可诱导型TAC小鼠发生灵魂肥大和灵魂玻纤化

06、改善升值空间

mitapivat极量依赖关系性缓和纤维材料化

身体试验凸显，mitapivat摄入量依赖症性提升PKM2渗透性，拉低化学纤维素化标制物理解；肚子里试验中，TAC小鼠提供给mitapivat（10/50mg/kg，月度三次）后，心房功能性、心肌肥大及化学纤维素化均有特别改进（P<0.0001），高摄入量能让EF、FS贴近普通横向。再者，mitapivat颇具怎样预防（TAC后完毕给药）和中药治疗（TAC后2周给药）角色，且无特别肝肺肾副角色。

图6 mitapivat预补救避免了TAC促进的心肌人造纤维化和精力衰退

好的文章个人心得体会

本探讨最先揭露“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌植物化学纤维材料化”的完好机理：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌呈现，可以通过治理和改善其灵活性与四聚化、串扰GSN相互间功用，安装驱动DRP1介导的线粒体优化瓦解，终于更改密码CFs。PKM2更改密码剂（特别的是mitapivat）可抑制此病理环路，合理有效克服植物化学纤维材料化。mitapivat已将建临床护理检验运用，安全防护性确立，可能短时间发展至心肌植物化学纤维材料化临床护理检验探讨，为此种没有靶向疗法缓解的疫情供给新方案。

拜谱工作小结

该钻研首度揭露SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够 GSN-DRP1通道驱动程序线粒体导致过度裂开，最后刺激启动心肌成棉弹性纤维棉神经元吸引心肌棉弹性纤维棉化；FDA获准类药物mitapivat可能够 刺激启动PKM2中医该通道，为心肌棉弹性纤维棉化能提供新治愈机制。

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关联性学术论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.